奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识（2021版）
通信作者：钟南山，照顾小孩13825404095广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸健康研究院；沈华浩，浙江大学医学院附属第二医院呼吸与危重症医学科
摘要
奥马珠单抗是全球哮喘领域第一个生物靶向治疗药物，于2017年8月在我国正式获批，2018年3月起正式在我国进入临床使用。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组的数十位专家结合国内外循证医学证据，就奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的相关重要的临床问题进行了充分的讨论，于2018年制定了奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的第一版中国专家共识。迄今为止，已有逾3万例中国患者接受过奥马珠单抗的治疗。在此基础上，我们根据近2年国内外新的循证医学、临床实践和基础研究的证据，在第一版专家共识的基础上做了更新，本共识主要内容包括：（1）抗IgE治疗的基本原理和循证证据；（2）奥马珠单抗适用对象的筛选标准及排除条件；（3）奥马珠单抗使用的注意事项，与各种疫苗（包括新型冠状病毒疫苗）接种的重点说明以及新型冠状病毒流行期间的注意要点；（4）奥马珠单抗的疗程及安全性；（5）奥马珠单抗在特殊人群中的使用；（6）奥马珠单抗与其他生物靶向药物和变应原免疫治疗的联合临床应用。奥马珠单抗通过与IgE的Cε3区域特异性结合，降低游离IgE水平，下调FcεRⅠ受体表达，可减少哮喘急性发作、降低急诊及住院率，改善症状及生活质量、减少糖皮质激素的使用。奥马珠单抗的适用患者为确诊为中重度过敏性哮喘，经吸入性糖皮质激素（ICS）/长效β2 受体激动剂（LABA）标准治疗控制不佳，且排除对奥马珠单药物成分过敏的患者。奥马珠单抗需根据注射剂量表确定剂量后进行皮下注射，应在具备留观条件和抢救过敏性休克相关医疗设施的医疗机构，由护士或医生进行注射，注射完成后应密切观察是否发生过敏反应。奥马珠单抗治疗应至少使用16周以判断其有效性，根据总体哮喘控制效果判断是否继续应用奥马珠单抗，并需每3个月随访评估病情变化及调整剂量。常见不良反应为注射部位的不良反应。基于最新国内外证据，本版共识重点更新了有关疗程、给药方式以及特殊人群使用等部分，以期更好指导奥马珠单抗的临床使用。奥马珠单抗在我国的使用仍需长期的观察和进一步的研究，基于循证医学证据的增加，本共识将不断完善和补充。
支气管哮喘（简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，病理生理特征主要为气道高反应性和可逆性气流受限，其临床症状和气流受限具有可变性。2019年中国成人肺部健康研究结果指出，我国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%，总数达4 570万［ 1］ 。哮喘具有明显的异质性，存在不同的临床表型，过敏性哮喘是其中一个重要表型，过敏性哮喘占重度哮喘比例达到71.0%［ 2］ ，而在我国占儿童哮喘比例更高达80%以上［ 3］ 。目前我国哮喘总体控制水平尚不理想，我国30个省市城区总体哮喘控制率仅为28.5%［ 4］ 。重度哮喘未控制率达到44%，占用了哮喘患者大部分的医疗资源和医疗花费［ 5］ 。不仅如此，我国呼吸系统过敏性疾病研究联盟调查显示，鼻炎患者和哮喘患者中至少1种变应原特异性IgE（sIgE）检测阳性的比例分别是65.4%和75.4%，其中半数以上的过敏性哮喘患者合并变应性鼻炎［ 6］ 。此外，哮喘还常合并食物过敏、特应性皮炎［ 7, 8］ ，合并症的存在极大增加了哮喘患者各方面的疾病负担，包括影响疾病控制、增加医疗花费、多种药物同时使用降低其依从性等［ 7, 8, 9, 10］ 。奥马珠单抗（omalizumab）是第一个用于哮喘生物靶向治疗的抗IgE单克隆抗体（单抗），2017年8月国家药品监督管理局批准奥马珠单抗上市，2018年3月国内哮喘患者开始接受该生物靶向治疗，现有的临床研究结果证实，奥马珠单抗可以减少中重度过敏性哮喘的急性发作率，降低吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）或口服糖皮质激素（oral corticosteroids，OCS）使用剂量，减少缓解药物使用，改善生活质量、哮喘症状、肺功能、嗜酸性粒细胞炎症和气道重塑，同时对哮喘伴随过敏疾病如变应性鼻炎等亦有显著改善效果［ 11, 12, 13, 14, 15］ ，并有调节抗病毒免疫的作用［ 16］ 。
秉持不断更新、立足循证的疾病管理理念，为进一步优化中国哮喘患者的治疗方案，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心和中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组织数十位专家，结合我国中重度过敏性哮喘人群的具体情况以及最新的循证医学依据，在2018版基础上更新了奥马珠单抗治疗中国过敏性哮喘的专家共识，以供临床医生在使用奥马珠单抗治疗过敏性哮喘时参考。
一、中重度过敏性哮喘的定义和诊断（更新）
根据2019年《中国过敏性哮喘诊治指南》建议 ［ 17］ ，过敏性哮喘诊断标准如下：（1）符合全球哮喘防治创议（global initiative of asthma，GINA）和我国《支气管哮喘诊治指南》的诊断标准，即存在可变性的喘息、气促、胸闷、咳嗽等临床症状，有可变性气流受限的客观证据，并排除其他可引起哮喘样症状的疾病；（2）暴露于变应原（主要为尘螨、花粉、霉菌和动物毛发）可诱发或加重症状；（3）变应原皮肤点刺试验或血清sIgE检测至少对一种变应原呈阳性反应。对中、重度过敏性哮喘的诊断建议按以下4个步骤进行 ［ 17, 18, 19］ ：（1）明确过敏性哮喘诊断；（2）明确哮喘严重程度（符合GINA/中国支气管哮喘防治指南诊断标准，中度哮喘即按照GINA第3级治疗能达到完全控制者；重度哮喘即需要第4级或第5级治疗才能达到完全控制，或者即使经过第4级或第5级治疗仍不能达到控制者）；（3）明确共存疾病和危险因素。需要注意的是，无变应原检测结果不能确诊过敏性哮喘，而仅有变应原点刺或血清sIgE阳性也不能诊断过敏性哮喘。
二、IgE的病理生理学和过敏性哮喘发病机制（更新）
IgE是由两条相同的重链和两条相同的轻链组成的免疫球蛋白。重链由1个可变区和4个恒定区构成，其中具有独特性的、抗原特异性的部分，称为ε决定簇。经木瓜蛋白酶水解后，IgE会产生一个含有ε决定簇的Fc片段和两个Fab片段。其中 Fab片段包含抗原结合位点，而Fc片段的三级结构对于IgE蛋白与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力FcεRⅠ受体的结合力具有重要的意义。
高亲和力FcεRⅠ受体是在肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和人类皮肤朗格汉斯细胞上发现的IgE的高亲和力受体 ［ 20］ 。与高亲和力FcεRⅠ受体结合的IgE在抗原作用下产生桥联后，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放炎性介质。低亲和力FcεRⅡ（CD23）受体则位于B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、嗜酸性粒细胞和上皮细胞表面。该受体分成A（CD23a）、B（CD23b）两种类型，其中A型仅存在B淋巴细胞表面，而B型存在于所有表达CD23的细胞表面。IL-4和IL-13能够上调所有细胞这种受体的表达。IgE和这类受体的结合可以使IgE参与到许多重要的效应细胞活化过程的中间环节（图1）。
图1 IgE介导过敏性哮喘发病机制及奥马珠单抗的作用机制
IgE介导过敏性哮喘的发病机制：（1）IgE介导变应原的跨膜转运：IgE从细胞外进入细胞内存在两种途径，一种是IgE通过低亲和力FcεRⅡ受体跨上皮细胞运输，即携带结合的变应原从气道管腔向黏膜下结缔组织逆向转移；另一种是树突状细胞（dendritic cell，DC）通过IgE捕获变应原，即IgE与变应原的复合物还可与DC表面的高亲和力FcεRⅠ受体结合，从上皮下间隙穿透到气道管腔。而DC表面的 FcεRⅠ能加强DC的抗原提呈能力，致使Th淋巴细胞向Th2亚群分化成熟，导致过敏反应的触发阈值显著降低，此时处于速发相反应阶段。（2）IgE介导变应原触发的过敏反应：肥大细胞和（或）嗜碱性粒细胞表面的IgE与高亲和力FcεRⅠ桥联后，能再次与变应原结合，数分钟至1 h内迅速发生大气道的收缩，出现支气管痉挛、平滑肌水肿、黏液分泌，导致肺功能急性快速的下降，临床表现为喘息、气短、痰液增多（速发相反应） ［ 8，21］ 。（3）IgE对过敏级联反应的作用：暴露于变应原2 h或更长时间后，IgE与DC上的高亲和力FcεRⅠ受体结合，使Th2细胞分化及分泌IL-4、IL-13等细胞因子，促进嗜酸性粒细胞的浸润，合并其他炎性介质一起导致气道的慢性炎症、支气管狭窄等（迟发相反应） ［ 22, 23］ 。（4）IgE可直接作用于平滑肌细胞促进气道重塑。气道平滑肌表面可表达FcεRⅠ与FcεRⅡ两种IgE受体，而IgE与平滑肌细胞增殖和Ⅰ、Ⅲ、Ⅶ型胶原和纤维连接蛋白的产生直接相关 ［ 24］ 。此外，IgE可直接和（或）间接上调嗜酸性粒细胞水平。同时，IgE可通过活化的肥大细胞增加前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）的产生。这种前列腺素能够通过CRTh2（DP2）受体的介导，吸引和激活过敏性与非过敏性炎症中的嗜酸性粒细泡、嗜碱性粒细胞以及Th2淋巴细胞和2型固有淋巴细胞 ［ 24］ 。另外，由于IgE是介导Ⅰ型超敏反应的重要免疫分子，除过敏性哮喘外，IgE也是变应性鼻炎、特应性皮炎/湿疹、食物过敏等发病机制中的关键因子 ［ 25, 26, 27, 28］ 。
三、抗IgE治疗的作用机制及循证医学证据
（一）作用机制
抗IgE人源化单克隆抗体奥马珠单抗由人IgG组成，仅保留与IgE特异性结合的互补决定区，鼠来源的分子序列占奥马珠单抗分子的比例<5% ［ 29］ 。研究发现，奥马珠单抗治疗过敏性哮喘存在降低游离IgE水平和降低IgE高亲和力FcεRⅠ受体表达两大主要机制（图1）。具体而言，奥马珠单抗通过与IgE的Cε3区域特异性结合，形成以异三聚体为主的复合物，剂量依赖性降低游离IgE水平，同时抑制IgE与效应细胞（DC、肥大细胞、嗜碱性粒细胞）表面的高亲和力FcεRⅠ受体的结合（图2） ［ 30, 31］ ，减少炎症细胞的激活（如肥大细胞的脱颗粒）和多种炎性介质释放；从而阻断诱发过敏性哮喘发作的炎症级联反应 ［ 32, 33, 34, 35, 36, 37］ 。同时，作为游离IgE浓度降低的直接结果，奥马珠单抗还可下调效应细胞表面FcεRⅠ受体表达52%~90%，进而减少炎症介质释放，最终导致哮喘速发相和迟发相反应均下降 ［ 35，38］ 。除此之外，奥马珠单抗还有四大潜在的免疫调节作用机制（图1），包括：（1）增加干扰素分泌，减少病毒复制等机制恢复DC的抗病毒应答能力，从而预防病毒感染诱发的哮喘急性发作 ［ 16］ ；（2）奥马珠单抗可降低表达IgE的B细胞数量，并抑制B细胞产生IgE的功能，从而降低体内总IgE水平 ［ 39］ ；（3）调节干扰素α和肿瘤坏死因子α的表达水平来恢复DC诱导生成调节性T细胞的能力，从而抑制过敏性炎症 ［ 40］ ；（4）与平滑肌细胞的直接及间接作用，以及下调包括IL-4、IL-5、IL-33、IL-25、胸腺基质淋巴细胞生成素等细胞因子表达，通过对适应性免疫和固有免疫反应双通路的影响，抑制肥大细胞来源的炎性介质的释放，减少炎症细胞（尤其是嗜酸性粒细胞）在气道的募集、组织重塑和肺功能的恶化；还通过减少气道网状基底膜增厚，延缓气道重塑 ［ 41, 42, 43］ 。
图2 奥马珠单抗与血清游离IgE结合形成异三聚体示意图
（二）奥马珠单抗的重要循证医学证据和评价
奥马珠单抗在成人和儿童过敏性哮喘中的应用已累积了丰富的循证医学证据。无论是药物临床研究还是真实世界研究，都提示中重度过敏性哮喘患者使用奥马珠单抗后急性发作显著减少、哮喘症状有效改善、急诊就诊和住院率减少、OCS和急救药物及ICS剂量减少 ［ 44］ 。长期接受奥马珠单抗治疗可带来持续获益，体现在可持续改善症状控制和降低加重风险 ［ 45］ 、减少皮质类固醇的使用和急诊就诊次数 ［ 46］ 。奥马珠单抗治疗儿童中重度过敏性哮喘的临床疗效及安全性研究也显示其可显著改善中重度过敏性哮喘患儿的临床症状、肺功能指标及生活质量，且安全性较好，有望在治疗儿童中重度过敏性哮喘中发挥重要作用。目前奥马珠单抗在全球范围内的真实世界研究最长治疗时间长达12年，治疗期间患者症状控制持续稳定、肺功能持续改善、OCS使用剂量持续降低，且无严重不良事件发生 ［ 47］ 。
中国Ⅲ期临床研究及中国真实世界研究结果显示，对于我国中高剂量ICS+长效β 2 受体激动剂（LABA）（GINA第4级）治疗后部分控制或未控制的过敏性中重度哮喘患者，使用奥马珠单抗治疗24周后肺功能、哮喘症状及生活质量等得到显著改善 ［ 48］ 。除此之外，奥马珠单抗还可以减少急性发作次数及OCS用量，使过敏性哮喘患者获益。有真实世界研究显示，80%中重度过敏性哮喘患者使用奥马珠单抗治疗16周时应答良好，哮喘控制测试（ACT）评分、一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV 1 %）均高于治疗前，呼出气一氧化氮（FeNO）、血清嗜酸性粒细胞计数均低于治疗前，基线时使用OCS的患者80%可以停用OCS ［ 49, 50］ 。长期治疗不仅减少过敏性哮喘患者急性发作率，还有助于改善临床结局，同时改善患者小气道功能 ［ 51］ 。通过对比国内外临床试验数据发现，民族、种族及地理环境等因素不影响奥马珠单抗对中重度过敏性哮喘患者的临床疗效和安全性 ［ 52］ 。
四、奥马珠单抗的使用条件和用法用量
（一）适应证
奥马珠单抗的适应证在不同国家或地区略有差异，在中国奥马珠单抗适用于治疗确诊为IgE介导的6岁及以上儿童青少年和成人哮喘患者［经ICS和LABA治疗后（GINA 3级以上），仍不能有效控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘］。
（二）禁忌证与排除条件
1. 奥马珠单抗活性成分为奥马珠单克隆（抗-IgE）抗体；辅料包括蔗糖、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸一水合物和聚山梨酯20。对奥马珠单抗活性成分或者其他任何辅料有过敏反应者，禁忌使用本品。
2. 奥马珠单抗不适用于哮喘的急性加重或急性发作的治疗 ［ 17, 18］ 。
3. 患者总IgE<30 U/ml或>1 500 U/ml或体重<20 kg或>150 kg均超出奥马珠单抗适用范围，原则上不建议使用奥马珠单抗 ［ 53］ 。
（三）用法用量
总IgE水平是计算患者用药剂量的基础，根据患者治疗前测定的血清总IgE（U/ml）和体重（kg），利用剂量表确定奥马珠单抗合适的给药剂量和给药频率（每2周或4周给药1次）。每次给药剂量为75~600 mg，若剂量≤150 mg，则于1个部位皮下注射；若剂量>150 mg，则按需分1~4个部位分别皮下注射。奥马珠单抗每次给药的最大推荐剂量为600 mg，每2周1次。我国奥马珠单抗说明书中，用于计算剂量的患者基线血清总IgE水平范围为30~1 500 U/ml。
五、奥马珠单抗的给药方式及给药后注意事项
（一）药品注射
1. 注射地点：由于注射后有过敏反应的风险，应在具备留观条件和抢救过敏性休克相关医疗设施的医疗机构进行注射。
2. 注射人员：须为经过培训的医生或护士。
3. 注射部位：注射部位为上臂的三角肌区，大腿前侧部或者脐周5 cm外下腹部注射给药［每次注射剂量超过1支（150 mg）选择不同注射点］（图3），避开皮肤有渗出、红斑、硬结或瘢痕位置。
图3奥马珠单抗注射部位
（二）给药后注意事项
注射后观察：奥马珠单抗全球上市后报告中，大多数过敏反应发生在给药后2 h以内 ［ 53］ ，其中严重过敏反应发生率低，仅约为0.2%；早发相反应一般注射后数秒至数分钟即发生，15~30 min达到高峰，因此注射后一般建议观察30~60 min。根据欧洲变态反应与临床免疫学学会（EAACI）重度哮喘生物制剂推荐指南 ［ 53］ 建议，在奥马珠单抗注射后的一段时期内，应密切观察是否有过敏反应的发生，推荐前3次注射后观察60 min，并可由医师根据患者个体反应或既往不良反应史决定注射后观察时间。
六、奥马珠单抗治疗疗程
1. 疗程：奥马珠单抗治疗分为疗效评估期和持续治疗期。疗效评估期即起始治疗16周综合评估其有效性。持续治疗期即治疗16周后应根据哮喘总体控制水平判断是否继续应用奥马珠单抗（奥马珠单抗16周应答率在60%~80% ［ 48，53, 54, 55, 56］ ）。如不确定疗效则延长使用至6~12个月，1年内不推荐停药，如若仍无显著改善，则不应继续使用；如果出现显著改善，应继续奥马珠单抗治疗。虽然目前尚无任何哮喘指南有明确疗程的建议，而大部分使用均为个体化经验性用药，但在持续使用奥马珠单抗时应常规每3个月对哮喘控制情况进行评估，至少持续治疗12个月，如患者在中等剂量的ICS治疗下仍能得到很好的哮喘控制，且未再次接触到变应原，才可以考虑尝试停用（图4） ［ 5］ ，治疗有效的患者大部分需要治疗12个月以上，过早停药容易导致哮喘失控。根据基线血清总IgE和体重精准给药并持续使用奥马珠单抗的患者临床疗效较好 ［ 57］ 。
图4 奥马珠单抗推荐使用疗程
2. 生物标志物对奥马珠单抗疗效的预测作用：奥马珠单抗适用于中至重度过敏性哮喘患者，对其疗效预测作用的生物标志物主要包括外周血嗜酸性粒细胞、FeNO、IgE水平和致敏变应原种类。（1）嗜酸性粒细胞：无论外周血嗜酸性粒细胞高低均有应答，但外周血嗜酸性粒细胞≥300×10 6 /L的人群在减少急性发作获益更多 ［ 44，58, 59, 60］ ；（2）FeNO：经规范治疗仍控制不佳的重度过敏性哮喘患者，高FeNO组（FeNO≥19.5 ppb）患者使用奥马珠单抗治疗哮喘急性发作减少更显著，更可能获益 ［ 59］ ；（3）无论IgE水平如何，奥马珠单抗治疗过敏性哮喘均有显著疗效 ［ 59］ 。血清总IgE水平≥76 U/ml及变应原阳性种类>3种的患者对奥马珠单抗治疗应答较好 ［ 61］ 。
3. 奥马珠单抗治疗后如何调整剂量：奥马珠单抗治疗后剂量需调整者包括无应答者和反应良好者，剂量调整主要针对反应良好的持续治疗人群，包括减少剂量和延长给药间隔两种方式。首先接受奥马珠单抗治疗反应良好的患者12个月内不应考虑停用，至少持续治疗12个月，患者仅接受中等剂量的ICS即可维持良好控制，并且可脱离既往明确诊断的刺激因素暴露者可考虑减量。持续治疗18个月后OCS停用或减少至最低剂量且肺功能水平较治疗前改善者奥马珠单抗剂量可减少50% ［ 62］ ，每6个月评估，如保持持续改善则再减少奥马珠单抗剂量50%，哮喘失去控制则返回上一步剂量，超过50%重度过敏性哮喘患者经过治疗实现疾病控制，经过规范治疗后逐渐减量的过程，最终可安全地减少或停用奥马珠单抗 ［ 62］ ，需警惕中止治疗后患者哮喘症状恶化；使用奥马珠单抗持续治疗，达到良好控制的哮喘患者适当增加给药间隔较减少每次注射剂量效果好 ［ 63］ 。奥马珠单抗治疗过程中当患者体重发生显著改变时，应调整给药剂量，20%患者使用奥马珠单抗的剂量有增加 ［ 64］ 。
4. 伴随用药的调整：在使用奥马珠单抗治疗后，可显著减少患者ICS或OCS的使用量，患者不应立即停用全身性糖皮质激素或ICS，建议根据病情维持ICS的使用。在足够疗程的奥马珠单抗治疗后，应根据中国哮喘诊治指南 ［ 18］ 的降阶梯指引和患者哮喘稳定控制情况决定是否调整全身糖皮质激素和ICS的剂量。无论因何种原因停止奥马珠单抗治疗后，应该为患者提供后续的哮喘长期维持治疗方案及随访计划，避免患者因治疗不充分导致病情恶化。
七、奥马珠单抗的安全性和特殊人群使用
（一）安全性
临床研究结果证实，奥马珠单抗的总体安全性良好。汇总对照研究数据发现，奥马珠单抗组的不良事件发生率与对照组相当，大多数不良事件为轻中度，且持续时间短 ［ 65］ 。
12岁及以上青少年患者和成人患者奥马珠单抗治疗不良事件发生率与对照组相当，常见不良反应（≥1/100~<1/10）主要表现为注射部位不良反应（注射部位疼痛、肿胀、红斑、瘙痒）和全身不良反应（发热、头痛、关节痛），多为轻中度，且持续时间短，均可自行消失 ［ 65］ 。奥马珠单抗治疗后过敏反应罕见（≥1/10 000~<1/1 000） ［ 66］ ，表现为支气管平滑肌痉挛、低血压、晕厥、荨麻疹和（或）喉头或舌头血管性水肿 ［ 67］ 。其他潜在风险包括免疫系统疾病、动脉血栓栓塞事件、寄生虫感染等。但尚无明确证据显示这些事件与奥马珠单抗使用存在因果关系。来自随机对照试验及真实世界的大样本分析结果表明，奥马珠单抗与恶性肿瘤风险增加无关 ［ 68, 69］ 。
奥马珠单抗与疫苗接种的安全性：接受疫苗注射并非奥马珠单抗使用的禁忌证 ［ 21］ ，目前尚无使用奥马珠单抗的患者在接种疫苗后抗体水平变化或疫苗效力缺乏的信息。从机制上看，奥马珠单抗具有抗体特异的清除机制，故奥马珠单抗与其他药物发生相互作用的可能性极低。由于奥马珠单抗的作用机制不会引发生免疫抑制，所以奥马珠单抗对疫苗接种（如麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、新型冠状病毒疫苗等）没有禁忌。从临床数据来看，目前无奥马珠单抗与其他药物或疫苗相互作用的正式临床试验 ［ 21］ 。在奥马珠单抗的随机对照临床试验中，有少数患者使用了疫苗（包括霍乱、白喉、甲型肝炎、乙型肝炎、破伤风类毒素、流感、伤寒和肺炎球菌疫苗），但数据有限，不足以说明奥马珠单抗与疫苗间的相互作用。建议对于可能需要合并使用疫苗的患者，同时应参考疫苗制剂说明书，关注有无药物配伍禁忌。
考虑到如今新型冠状病毒肺炎疫情尚未结束，基于目前的风险获益，在采取适当预防措施的前提下，GINA建议哮喘患者应接种2019冠状病毒病（COVID-19）疫苗 ［ 70］ 。根据2021年发布的新冠病毒疫苗接种技术指南 ［ 71］ ，新型冠状病毒疫苗的接种禁忌不包括与生物制剂共同使用，但对于哮喘患者来说，应特别注意“慢性疾病的急性发作期，或未控制的严重慢性病患者”是接种新型冠状病毒疫苗的禁忌证之一。我国现使用的5款新型冠状病毒疫苗分属3大类：灭活新型冠状病毒疫苗、重组亚单位疫苗和腺病毒载体疫苗，均可接种于稳定期哮喘患者。此外，因为奥马珠单抗是一种免疫调节类药物，即通过直接调节免疫系统来发挥作用。因此，在mRNA COVID-19疫苗接种前14 d和（或）接种后14 d内不需要停用奥马珠单抗。建议应尽量避免在接种mRNA疫苗的同一天接受奥马珠单抗注射 ［ 72, 73］ 。
（二）奥马珠单抗在特殊人群的使用
2. 老年患者：老年过敏性哮喘患者（≥65岁）使用奥马珠单抗的疗效与安全性与<65岁人群差异无统计学意义 ［ 53，64，79, 80］ 。有限的研究表明，奥马珠单抗在过敏性哮喘和慢性自发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）老年患者中的使用是一种有效且耐受性良好的治疗选择 ［ 81, 82］ 。目前真实世界中使用奥马珠单抗的最大年龄患者为85岁 ［ 82］ ，并无证据表明老年患者需要剂量调整。
3. 妊娠及哺乳期患者：在妊娠和哺乳期使用奥马珠单抗被认为是安全的 ［ 83］ 。我国国家药品监督管理局对奥马珠单抗妊娠和哺乳期应用进行了批复，指出如有临床需要，可以考虑在妊娠和哺乳期使用奥马珠单抗。动物研究，无证据显示奥马珠单抗对生殖系统有产生直接或间接的毒性作用 ［ 84］ 。来自对妊娠期妇女使用奥马珠单抗的研究显示，并无证据表明妊娠期奥马珠单抗暴露会增加围产儿不良结局风险，且通过母乳喂养暴露于奥马珠单抗的婴儿数据分析显示，奥马珠单抗对母乳喂养婴儿未产生不良影响 ［ 85］ 。
4. 变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）：最近一项汇总分析，纳入了17篇文献共104例使用奥马珠单抗治疗的ABPA合并哮喘和（或）囊性纤维化的患者，结果显示奥马珠单抗治疗可降低总IgE和嗜酸性粒细胞水平，减少急性发作次数和全身性糖皮质激素的应用，并能改善肺功能 ［ 86］ 。现有研究显示奥马珠单抗治疗亦可减少单纯ABPA患者急性发作的次数和全身性糖皮质激素的剂量，并可以改善FEV 1 的下降率和FEV 1 的变异性，患者使用3~60个月 ［ 87, 88］ 。除注射部位可能发生不良反应外，在用奥马珠单抗治疗期间没有发生明显的不良事件或感染恶化，奥马珠单抗治疗ABPA安全有效 ［ 87，89］ 。我国《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识》2017年版 ［ 88］ 即指出奥马珠单抗治疗可改善症状，减少急性发作和住院次数，改善肺功能，减少OCS剂量。GINA ［ 5］ 在ABPA的管理中提及一项在重度哮喘合并ABPA患者中进行的随机对照试验结果显示，奥马珠单抗与安慰剂相比可显著降低急性加重频率。
5. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）：因研究数据有限，奥马珠单抗在EGPA患者中的有效性目前尚无明确定论。有限的数据表明，奥马珠单抗的使用可改善部分EGPA患者的哮喘症状和急性发作，并可提高肺功能、减少OCS的用量 ［ 90, 91, 92, 93, 94］ 。我国《嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识》也指出奥马珠单抗可减少 EGPA 患者喘息和（或）鼻窦相关症状，减少糖皮质激素的剂量 ［ 94］ 。基于现有研究数据，奥马珠单抗用于EGPA患者的给药剂量和频率主要遵循过敏性哮喘适应证的剂量表（基于患者基线血清总IgE和体重），给药剂量300~600 mg/次，给药频率每2或4周1次 ［ 92］ ，使用时间从16周至5年 ［ 74］ 。对于血清总IgE和（或）体重超出剂量表的EGPA患者，可给予剂量表最大剂量600 mg/次，每2周1次进行初始治疗 ［ 92］ 。
6. 寄生虫感染患者：IgE可能参与一些蠕虫感染的免疫应答。研究显示接受奥马珠单抗治疗的受试者肠道蠕虫感染的风险略有增加，但差异无统计学意义；但是，蠕虫感染高风险患者应谨慎用药，特别是到蠕虫感染流行的地区旅行时。如果患者对推荐的抗蠕虫治疗没有应答，应考虑停用奥马珠单抗。奥马珠单抗治疗前不用常规进行寄生虫感染筛查，如果患者符合下表中提示特征，可考虑在奥马珠单抗治疗前进行相关筛查 ［ 95］ （表1）。
（三）过敏性哮喘合并其他过敏性疾病的临床应用
哮喘患者往往合并其他的过敏性疾病，最常见的包括变应性鼻炎 ［ 6］ 、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP） ［ 96, 97］ ，过敏相关皮肤疾病（如：CSU、特应性皮炎）及食物过敏 ［ 7, 8］ 等，而奥马珠单抗能够显著改善哮喘合并的多种过敏疾病的症状，从而带来全面临床获益。到目前为止，奥马珠单抗已在全球多个国家和地区获批了CSU的适应证，在2019年获得日本季节性变应性鼻炎的适应证，2020年被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗CRSwNP的患者。
过敏性哮喘合并CSU/变应性鼻炎/CRSwNP患者使用奥马珠单抗治疗，应按照过敏性哮喘适应证剂量进行用药。研究显示，奥马珠单抗治疗1年，85%的患者可改善哮喘伴随荨麻疹症状，同时可有效改善合并变应性鼻炎患者的鼻部症状，减少其他鼻炎用药，提高生活质量，且安全性良好 ［ 12］ 。对于有CRSwNP的过敏性哮喘患者，在接受奥马珠单抗治疗4个月后，鼻部症状评分及生活质量评分均明显改善 ［ 11，98］ 。对于合并症的治疗疗程，推荐在CSU、CRSwNP和常年性变应性鼻炎的患者中不少于6个月，对于季节性变应性鼻炎，建议覆盖过敏高发季节，至少治疗12周。
总之，根据现有临床证据而言，过敏性哮喘合并其他过敏性疾病的患者均可以在奥马珠单抗的治疗中获益。
八、抗IgE抗体与其他靶向药物在中重度哮喘治疗中的选择
对于已接受规范的中高剂量ICS+LABA治疗，仍有频繁急性加重或症状未控制的中重度过敏性或嗜酸性粒细胞性哮喘患者，在排除吸入技术不正确、用药依从性差、吸烟、共存疾病、误诊等因素后，可根据治疗费用、药物可及性、患者意愿综合考虑增加针对哮喘炎症反应表型的靶向治疗 ［ 5］ 。哮喘的炎症表型可分为T2型和非T2型炎症反应。GINA指出外周血嗜酸性粒细胞≥150×10 6 /L、FeNO≥20 ppb、痰嗜酸性粒细胞≥2%、症状由变应原诱发、需要OCS维持治疗有助提示为T2型炎症 ［ 5］ 。目前，针对T2型炎症反应，GINA ［ 5］ 推荐使用的生物制剂有抗IgE单克隆抗体——奥马珠单抗（omalizumab）、IL-5单克隆抗体——美泊利单抗（mepolizumab）和瑞利珠单抗（reslizumab）、抗IL-5受体（IL-5R）单克隆抗体——贝那利单抗（benralizumab）和抗IL-4R单克隆抗体——度普利尤单抗（dupilumab） ［ 102］ （图5）。EAACI《重度哮喘生物制剂选择路径》2020版指南 ［ 53］ 指出，如果患者同时符合抗嗜酸性粒细胞和抗IgE生物制剂的使用标准，则优先考虑使用抗IgE治疗。
图5 GINA推荐根据表型选择生物制剂［ 5］
九、奥马珠单抗联合变应原免疫治疗（allergen immunotherapy，AIT）
按AIT阶段不同，奥马珠单抗联合AIT方案及疗程主要有以下两种 ［ 103, 104, 105］ ：（1）在AIT启动之前的4~8周（亦有研究报道9~13周 ［ 106］ ）先使用奥马珠单抗治疗，在启动AIT后，奥马珠单抗至少应与AIT重叠治疗3~12周，一般为8周，再进行AIT，通常在AIT进行剂量维持期后可暂停奥马珠单抗的使用；（2）在AIT剂量维持阶段根据患者的不良反应的严重程度和合并过敏性疾病（如哮喘合并变应性鼻炎）的发作程度联合使用奥马珠单抗，具体疗程视哮喘和其他系统的过敏症状控制程度和时间而定，目前无统一意见（图6）。
图6奥马珠单抗联合变应原免疫治疗方案
十、总结与展望
奥马珠单抗是一种重组人源化抗IgE单抗，已在全球广泛应用，疗效确切。奥马珠单抗已在中国上市，为国内过敏性哮喘患者提供了新的治疗选择。本共识更新要点主要包括疗程、给药方式、特殊人群、与疫苗接种和新型冠状病毒流行期间的应用情况。我们推荐中重度过敏性哮喘患者根据基线血清总IgE和体重进行足剂量精准给药，使用16周后评估疗效，应答良好的患者应持续使用至少1年。在奥马珠单抗注射后，应密切观察是否有过敏反应的发生，推荐前3次注射后观察60 min。除哮喘适应证外，本共识还探讨了奥马珠单抗在EGPA、哮喘合并慢性阻塞性肺疾病、非过敏性重度哮喘、ABPA、儿童及青少年患者、老年患者、妊娠及哺乳期患者和寄生虫感染患者等特殊人群中的应用情况。同时对该药物的使用疗效以及与其他靶向治疗的选择和相互作用、与AIT的联合使用的时机和重叠时长需要更长期的观察和进一步的研究，为其临床应用提供更多数据和信息。我们通过总结相关证据和借鉴国外经验，对奥马珠单抗的临床应用及疗效评价等给予建议，期待能为临床医生提供参考和技术指导。本专家共识将随着循证医学证据的增加定期进行更新与补充。
执笔：李靖、朱政、陈如冲、陈浩、鲜墨、王万钧、胡秋蓉、时旭、李乃健、杨朝崴、贾楠、付婉艺（广州医科大学附属第一医院 国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心）
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参考文献（略）
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