【专家笔谈】肠源性脓毒症
肠源性脓毒症近年来引起人们的关注，买菜做饭13825404095肠道作为大的细菌及毒素储存库以及在机体免疫调控方面的作用成为引发脓毒症的重要原因，在婴幼儿甚至是很隐匿的。临床上很少刻意诊断肠源性脓毒症，只是当作感染的一个来源。本文就其发病机制，临床争议问题及治疗进展进行文献回顾，提高临床医生对肠源性脓毒症的诊断及治疗的能力。
脓毒症是因感染而引起宿主反应失调进而导致危及生命的器官功能障碍。脓毒症和脓毒性休克是ICU常见病，全球每年脓毒症患者数量超过数百万，而死亡人数超过患病人数的四分之一[1]。引起脓毒症的感染可以来源于任何部位，临床上常见有肺炎、腹膜炎、胆管炎、泌尿系统感染、蜂窝织炎、脑膜炎等；按照病原微生物的不同，可将其分为细菌感染、真菌感染、病毒感染及寄生虫感染等。鉴于脓毒症每年发病人口数量巨大且具有相对较高的病死率，脓毒症目前仍是重要的医疗问题之一[2,3,4]。而肠道作为机体一个重要的器官，不仅有消化功能，还有重要的免疫、屏障、内分泌、代谢等功能，作为一个大的细菌库、内毒素库也是肠源性感染的重要发源地。
1 肠源性脓毒症近些年，肠源性脓毒症越来越引起人们的关注。肠道是人体最大的细菌及其毒性产物的贮存场所。这些细菌和毒素在正常情况下并不危害机体健康，但在病理情况下，可通过受损的肠黏膜屏障迁移到肠系膜淋巴组织、淋巴液、血液和肠外组织器官，发生肠源性脓毒症，甚至脓毒性休克和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。与成人相比，儿童的肠道壁薄、通透性高、屏障功能差；此外，婴幼儿肠道菌群脆弱，易受到许多内外界因素影响而导致菌群失调，所以儿童胃肠道感染后更易发生脓毒症。张育才等[5]研究显示，小儿源于胃肠道感染后的MODS/多脏器衰竭的病情进展迅速，病死率高，容量复苏液体需要量大。从病理生理学角度，肠源性脓毒症为肠源的促炎性组织损伤性微生物或非微生物因子诱发或促进全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和MODS发展的过程，该过程中可能存在肠源性系统感染或细菌移位。
肠源性脓毒症是一种特殊类型的脓毒症，是肠道感染引发的全身反应。因其感染灶隐匿，常容易被忽视，给临床诊断带来一定的困难。目前尚无单独针对肠源性脓毒症的诊断标准，当患者出现脓毒症的临床表现又找不到明确的感染灶时，应将是否源于肠道纳入考虑范围。即肠源性脓毒症的诊断是基于肠道黏膜屏障功能(通透性)的评估联合患者的临床表现。肠源性脓毒症包含两方面含义：一是肠腔感染引起的脓毒症；另一个是虽无明显肠腔感染，但由于肠黏膜屏障破坏等因素，导致细菌或毒素甚至其他炎症介质通过淋巴、血液等途径引起的全身性炎症反应。
2 肠源性脓毒症的发病机制2.1 肠道微生态紊乱
肠道内有超过400种细菌定植，其中超过95%为厌氧菌。各类微生物在肠道中相互作用相互依赖，形成一种微生态平衡。正常情况下不仅不会损害人体健康，还可以作为肠道的生物学屏障抵御致病菌的侵袭。其中专性厌氧菌如双歧杆菌可以通过对肠上皮细胞的黏附，形成一层菌膜屏障，抵抗致病菌的黏附与定植。此外，肠道正常菌群也可以通过生物拮抗作用对致病菌进行抑制。然而，当受到内外因素影响时，这种平衡被打破，失去抑制的致病菌从肠道内移动到肠外组织器官，即可引起肠源性感染。
2.2 肠道黏膜屏障受损
肠黏膜上皮由吸收细胞、杯状细胞和潘氏细胞等组成。这些细胞间的紧密连接使得肠黏膜变为一种半透膜，阻止大分子的通过；而且，杯状细胞分泌的黏液所形成的黏液层可以抵御肠道中对黏膜可能造成损伤的物质；同时，潘氏细胞可通过分泌溶菌酶、防御素等物质杀灭肠道内有害微生物。即正常情况下，肠黏膜上皮细胞及其分泌的黏液组成的肠黏膜屏障可以阻止肠腔内的微生物及其产物进入体循环。但是研究表明，在感染、创伤等病理情况下，这个保护性屏障会受到损害[6,7]。肠道内细菌和内毒素可以穿过受损的屏障进入血液和淋巴液中，导致肠源性感染。
2.3 机体免疫功能障碍
人体免疫功能受损在肠源性脓毒症发生发展中的作用也不容忽视。动物实验中发现，有免疫缺陷的小鼠在脓毒症状态下，肠上皮的损伤较野生型小鼠严重[8]。有研究表明，严重的创伤、感染、休克、大出血等状态可抑制T细胞免疫功能，导致机体的免疫功能低下，会加重肠道细菌和内毒素的移位[9]。而脓毒症过度而持久的炎症反应会进一步对免疫状态造成损伤，形成恶性循环。
3 关于肠道细菌移位与肠源性脓毒症的临床争议感染多数由侵袭在机体防御屏障受损部位的微生物引起，所以在肠道内含有大量的细菌及其毒性产物的情况下，当肠道黏膜屏障功能失调时，更易发生全身菌血症和脓毒性休克。基于此，肠道细菌移位在脓毒症发生发展中的关系较早受到关注。然而，目前关于肠道细菌移位与肠源性脓毒症两者确切的关系仍然存在争议。
3.1 肠道细菌移位
1966年，Wolochow首先提出"bacterial translocation"(细菌移位)一词，定义为：肠道内活菌通过黏膜上皮进入固有层，随后进入肠系膜淋巴结甚至远处器官的现象。其后，Berg和Garlington[10]于1979年将细菌移位定义扩展为所有微生物及其产物通过肠道黏膜屏障的现象。现在，细菌移位指原位于肠腔内的细菌和(或)内毒素，通过某种途径穿过肠黏膜屏障，进入肠系膜淋巴结、门静脉系统，继而进入体循环以及肝、脾、肺等远隔器官的过程。
3.2 肠道细菌移位与肠源性脓毒症
为明确肠源性脓毒症中细菌移位的存在，通过在腹部手术中获得和培养肠系膜淋巴结是必须的。所以，最开始验证细菌移位的研究是在炎症性肠病[11]或单纯性小肠梗阻的患者中完成的[12]。随后，在一项测定器官捐赠者菌群移位情况的研究中得到了类似的结论[13]。这项研究表明，67%的器官捐献者存在菌群移位，并且在淋巴结及其他组织中发现的细菌与肠内容物中分离出的细菌一致。此外，在6项共纳入2 125例进行腹部手术患者的临床研究中发现，肠道细菌移位至肠系膜淋巴结的发生率从5%到21%不等，使得感染性并发症风险增加2～3倍[14,15,16,17,18,19]。基因组学研究也证明了肠系膜淋巴结中的细菌来源于肠道菌群[20]。此外，细菌移位也在重症胰腺炎和肝硬化患者中得到证实[21,22,23]。为直接验证细菌/内毒素移位与ARDS和MODS的发生是相关的，Moore等[24]开展了一项前瞻性研究，该研究中，对入院的严重创伤患者尽早进行门静脉置管，门静脉血样本用来检测细菌和内毒素，然而，30%纳入的患者随后发生了MODS，却只有2%的血样本为细菌培养阳性，样本中未发现内毒素。这些使得细菌移位与MODS发展之间的临床联系受到质疑，加上其他临床前和临床研究中不一致的结果，使研究者重新评估两者之间的联系。
3.3 肠－淋巴途径假说
对于Moore等[24]实验结果不理想的一个可能原因是，肠源性引起MODS的分子是通过淋巴而不是门静脉传播的。这与得出移位的细菌和其他肠源性分子主要是通过肠淋巴传播到全身的临床前研究结果一致[25]。这也有助于解释增加的肠道通透性和肠道缺血比肠源性菌血症和内毒素血症的存在能更好地预测MODS的发生发展。基于大量对啮齿类动物、猪和人类之外的灵长类动物的研究，得出创伤、休克或其他全身应激状态后SIRS和器官功能损伤，起始是由于非细菌、组织损伤、促炎症因子引起的，这些因子从应激状态下的肠道达到全身循环是通过肠系膜淋巴结而不是门静脉系统[26]，这项研究形成了关于SIRS、ARDS与MODS的肠－淋巴途径假说。简单的说，就是结扎主要的肠淋巴管，阻止肠淋巴液流向全身循环，阻止早期ARDS和MODS的发展，而将休克鼠淋巴液注射到健康大鼠或小鼠体内能出现全身脓毒状态并引发ARDS和MODS，表明肠淋巴途径以及肠淋巴液对远隔器官具有严重损伤作用。
有研究表明，与细菌类似，非微生物因子通过激活Toll样受体4和其他模式识别受体来发挥对全身的作用[27]。这些结果与提出危险模型的研究相一致，即组织损伤时非微生物、宿主来源的产物会引起全身无菌性炎症状态，进而可能发展为ARDS和MODS[28]。
因此，尽管肠－淋巴途径假说仍然需要临床充分验证，它解决了在细菌和内毒素没有在门或体循环中一贯地被发现的情况下，肠源性脓毒症和MODS为何能够发生的问题。这个假说也能够解释增加的肠道通透性和MODS的关系。
4 肠源性脓毒症的防治4.1 病因治疗
肠源性脓毒症患者的一般治疗原则与其他原因导致的脓毒症治疗原则相同，通过多种手段综合治疗的方法来维持内环境的稳定，减少肠黏膜缺血缺氧时间，降低肠黏膜屏障的通透性，增加肠屏障功能的稳定性。脓毒症患者如果存在明确的肠道感染病灶，如肠梗阻、坏死性小肠炎、阑尾炎、腹腔脓肿及上述情况导致的腹膜炎，应及时处理感染灶，及时引流或者手术切除感染灶，早期根据病原菌的来源经验性的选择一种或联合应用可覆盖可疑菌的抗生素，后期根据病情、培养及药敏结果调整，脓毒性休克患者更强调尽早应用有效抗生素以降低病死率。
4.2 选择性肠道去污(selective digestive tract decontamination，SDD)疗法
SDD疗法是给予危重患者静脉应用头孢类抗生素的同时，口服不吸收的窄谱抗生素，直接杀灭肠腔内潜在的致病菌(如肠道需氧革兰阴性杆菌和真菌)，并不影响厌氧菌的生物活性，从而达到保护肠道厌氧菌，提高机体抗定植的能力，防止肠道细菌过度生长，减少肠源性感染的发生及提高临床预后。已有超过60个随机对照试验、10个Meta分析中的15 000例受试者结果显示，SDD疗法可以降低下呼吸道感染及血流感染的发生率[29,30]。然而，此疗法之所以没有广泛应用于临床，源于抗生素耐药及超级细菌产生的现象越来越受到重视，SDD疗法在危重患者中的应用还需要更深层次的探究。
4.3 肠道菌群的调节
相较于传统疗法，口服益生元、益生菌或合生元的方法已成为目前新的调节肠道菌群的方法。益生元是特定的植物纤维，益生菌是特定的乳酸菌，而合生元是二者的结合物。最近的两个超过1 000例ICU患者中应用益生菌的Meta分析结果显示，益生菌的应用可以降低呼吸机相关性肺炎的发生，其中一项研究还显示住院时间缩短[31,32]，但并没有关于降低病死率的报道。虽然有关益生菌的绝大多数报道结果一致，但一项在柳叶刀杂志发表的急性重症胰腺炎的研究结果却得出了相反结论，应用益生菌的患者出现了更高的病死率及并发症[33]，学者们分析后发现，此研究中的患者大部分已存在早期的器官衰竭，这就意味着患者的肠道屏障功能已严重受损，带有弱毒力的益生菌有通过通透性增高的肠道黏膜直接入血或播散到其他器官的可能。虽然此研究结果不能颠覆其他报道的结论，但仍提示临床医生要注意益生菌的给予时机。
4.4 肠道营养
目前为止，尽可能地给予早期肠内营养要优于持续的肠外营养已经被各大指南所推荐，人们已经认识到肠内营养对胃肠道正常功能恢复及降低病死率的重要性。一些研究还发现，早期经肠内或(和)肠外给予补充谷氨酰胺及omega－3脂肪酸有助于减少并发症的发生，保护肠道功能，使临床获益[34]。
5 小结总之，肠道黏膜屏障受损已经从细菌移位到远隔器官引起损伤的理论，进化到细菌和肠道缺血引起炎症反应和肠源性炎症产物导致远隔器官损伤的理论。就此而言，肠缺血似乎是使内脏低灌注从血流动力学事件转换为免疫－炎症事件的主要纽带，这可能是通过释放到肠系膜淋巴的生物活性因子来实现的。重要的是，与细菌移位、肠道功能障碍、肠源性脓毒症和器官功能障碍相关的临床情况与临床前研究的预测大致一致。已经明确了发生在患者中的肠源性感染、脓毒症和MODS，今后的研究会关注肠道黏膜屏障受损的机制和肠源性、促炎性非微生物因素的确切本质和功能，进而将这些机制的研究结果用于提高临床预后。
参考文献（略）返回搜狐，查看更多
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