体外膜肺氧合支持期间新发感染的研究进展
单位：江南大学附属中心医院重症医学科
本文来源：《中华重症医学电子杂志》2024年第10卷第3期近年来，开荒保洁13825404095体外膜肺氧合（ECMO）越来越多地应用于急性可逆性心脏和/或呼吸衰竭患者的支持治疗，或作为移植的桥梁。ECMO可以提供有效的呼吸和循环支持，但也存在较多并发症，如感染、出血、血栓形成、下肢缺血和肾功能衰竭等。接受ECMO支持患者往往需要大量导管[如ECMO导管、深静脉导管、有创动脉导管、主动脉内气囊泵（IABP）导管和尿管等]，存在血流感染、泌尿系感染、导管相关感染和穿刺点局部感染的风险；还存在肺部感染等风险。ECMO支持期间感染毫无疑问会增加患者的医疗费用，甚至影响患者的预后。本文就患者ECMO支持期间感染，即ECMO支持期间新发感染，结合相关研究进行概述。
一
ECMO支持期间感染定义和诊断
研究中对于ECMO支持期间感染定义多基于全球ECMO登记数据库（“ELSO Registry”数据库）中感染并发症定义和《美国疾病控制和预防中心感控指南》中院内获得性感染定义。"ELSO Registry"数据库将感染并发症定义为ECMO上机至撤机期间机体任何部位培养出新病原体或白细胞计数低于1.5×109/L。单中心研究采用的定义大多基于《美国疾病控制和预防中心感控指南》（表1），但这些研究时间窗定义存在差异。然而，上述定义存在一定局限性。"ELSO Registry"数据库中上传病例时并不一定有相关感染临床诊断，并未能区分出定植与真正感染，同时可能将并无感染的白细胞减少患者视为感染。此外，《美国疾病控制和预防中心感控指南》诊断院内获得性感染时常结合体温、心率、白细胞计数、影像学表现等，患者ECMO支持期间体温受水箱设置温度影响较大，有时缺乏发热、心动过速等感染相关临床症状，该技术本身和潜在疾病导致组织炎症反应生物标志物增加也可能影响感染的诊断。ECMO导管相关感染比较特殊且为临床棘手问题，目前没有明确的诊断标准，不断有研究探讨感染诊断方法。与中心静脉导管相关感染指南要求导管尖端培养阳性不同，ECMO导管不能轻易更换拔除培养导管尖端，因而中心静脉导管相关感染指南并不完全适用于ECMO导管相关感染。Winiszewski等尝试通过ECMO导管周围注射器抽吸液培养，结果显示其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为67%、93%、60%和100%，文中推荐此方法可作为ECMO导管相关感染的排除方法。炎性指标及基因测序对于ECMO支持期间感染诊断具有一定的价值。研究显示，降钙素原（PCT）的界值为0.5 ng/ml时，敏感度高达92%；PCT的界值为1.89 ng/ml时，敏感度为87.8%；PCT的界值为2 ng/ml时，阴性预测值为90%；CRP以97.70 mg/L为临界值时，敏感度为85.3%。对于诊断脓毒症，SepsiTest（广谱rRNA基因PCR扩增和序列分析）的特异度和阴性预测值分别为88.4%和97.7%，SepsiTest与血培养的一致性为87.5%。二
CMO支持期间感染的流行病学
ECMO支持期间感染发生率在不同年龄群体中不同，成人发生率相对更高。Vogel和Bizzarro等回顾性分析"ELSO Registry"数据库的两项大样本多中心研究提示患者ECMO支持期间感染发生率为10%~12%，但是研究中大多数为新生儿和儿童，成人亚组的感染发生率则为21%。Meyer等针对1987年11月至1993年6月"ELSO Registry"的5123例新生儿和儿童进行分析，结果显示ECMO支持期间脓毒症发生率为4.2%，Douglass等对1988年10月至1993年4月"ELSO Registry"的5001例新生儿静脉-动脉体外膜肺氧合（VA-ECMO）病例分析显示ECMO支持期间感染发生率为3.5%（已剔除39例病原体不明的感染病例）。单中心研究ECMO支持期间感染发生率波动范围较大（表2）。在一些混杂各年龄段（含新生儿、儿童、成人3种年龄段中2种或2种以上）的单中心研究中，ECMO支持期间感染的发生率为16.6%~42.4%。在一些针对成人的单中心研究中（含有极少数16~18周岁的患者），ECMO支持期间感染的发生率为8.8%~64.5%。感染发生率差别较大可能存在以下原因：①研究设计之间的差异（即不同研究分析的“感染”的定义和感染类型的差异）；②研究患者群体的异质性[如VA-ECMO支持与静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）支持、外科患者与内科患者等研究群体的差异]；③患者管理的差别（即微生物监测、预防策略、感染控制规章制度）。三
ECMO支持期间感染部位和感染病原体
血流感染和呼吸道感染是ECMO支持期间最常见的感染部位。研究对象为小儿（包括新生儿和儿童）、成人的部分单中心研究显示，最常见的感染部位是血流，小儿、成人发生率分别为6%~32%、7%~35%。然而，另外有一些单中心研究显示，小儿、成人ECMO支持期间最常见的感染部位是呼吸道，小儿和成人ECMO支持期间呼吸道感染发生率分别为1%~11%和16%~74%。多数研究表明ECMO支持期间尿路感染发生率仅次于呼吸道感染和血流感染，小儿和成人ECMO支持期间尿路感染的发生率分别为4%~17%和2%~15%。ECMO导管相关感染是一个很棘手的问题，可能需要更换ECMO导管或被迫撤离ECMO，一项单中心研究显示ECMO导管置入后30d内导管相关感染的发生率为17.7%。不同感染部位培养出的病原体存在差异。小儿ECMO支持期间血流感染最常见的病原菌是念珠菌，成人则为金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌和念珠菌。成人ECMO支持期间呼吸道感染培养出的主要病原菌为铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。导管相关感染的导管尖端培养出的主要病原菌为肠杆菌科、葡萄球菌属和铜绿假单胞菌。研究人群不同培养出的感染病原体差别较大。分析"ELSO Registry"数据库的几项多中心研究得出以下结论：新生儿ECMO支持期间感染最常见的病原体是凝固酶阴性葡萄球菌，而儿童和成人则为念珠菌；综合各年龄段人群，非乳糖发酵革兰氏阴性杆菌（包括假单胞菌、不动杆菌、沙雷菌）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和真菌占绝大多数；综合各年龄段人群ECMO支持期间真菌感染发生率为0.04%~5%；成人ECMO支持期间曲霉菌感染或定植的发生率为1.4%，念珠菌血流感染的发生率为1.2%。四
ECMO支持期间感染危险因素
通过"ELSO Registry"数据库及一些单中心的数据进行多因素回归分析显示，ECMO支持期间感染的危险因素包括ECMO支持时间、年龄、ECMO支持模式、基线序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、ECMO机械并发症、ECMO上机前感染状况、胆红素水平、胸骨开放和ECMO支持期间手术等。1. ECMO支持时间大量针对不同年龄群体的多中心和单中心研究皆表明ECMO支持时间延长可增加感染风险。然而也有学者认为ECMO支持时间延长并不增加血流感染风险, ECMO支持时间延长导致输血总量的增加可能是血流感染风险增加的主要原因。2. 年龄Vogel等对"ELSO Registry"数据库进行多因素回归分析，结果表明儿童和成人感染风险较新生儿高。Silvetti等的研究也揭示了心脏术后VA-ECMO支持期间成人血流感染风险高于新生儿和儿童。然而，Grasselli等的研究则提示新生儿群体中感染与年龄大小无关，一项单中心研究显示成年患者年龄越小ECMO支持期间感染风险越高。3. ECMO支持模式Bizzarro等的研究表明体外心肺复苏和VAECMO两种支持模式是综合各年龄段群体ECMO支持期间感染的危险因素。研究表明呼吸支持是成人ECMO支持期间曲霉菌感染的危险因素，且有单中心研究表明VV-ECMO模式是成人ECMO支持期间血流感染的危险因素。4. SOFA评分Schmidt等研究表明入ICU时SOFA评分是心脏术后接受VA-ECMO支持的成人感染的独立危险因素。Aubron研究表明ECMO上机时SOFA评分是成人ECMO支持期间血流感染的危险因素。5. ECMO机械并发症Douglass等研究表明ECMO机械并发症（氧合器故障，管道破裂，血栓）是新生儿ECMO支持期间感染的危险因素，Sun等研究也表明ECMO机械并发症是成人ECMO支持期间感染的危险因素。Cashen等研究表明ECMO置管时试穿次数增加会增加小儿ECMO支持期间感染的风险。6. ECMO上机前感染状况Douglass等研究显示主诊断为肺炎或脓毒症是新生儿ECMO支持期间感染的危险因素。Vogel等研究表明ECMO上机前培养出阳性病原体是ECMO支持期间感染的危险因素。Cavayas等研究表明流感感染是成人曲霉菌感染的危险因素、脓毒症是成人念珠菌感染的危险因素。7. 胆红素水平Douglass研究表明高胆红素血症是感染的危险因素，Silvetti等研究显示上机前血清总胆红素水平是心脏术后VA-ECMO患者血流感染的独立危险因素。8. 胸骨开放研究表明心脏术后胸骨开放是小儿ECMO支持期间感染的危险因素。9. ECMO支持期间手术研究表明小儿ECMO支持期间进行手术会增加ECMO支持期间的风险。10. 其他因素还存在一些感染危险因素仅在个别研究中证实，如：高血压是新生儿感染的危险因素，自身免疫病是成人血流感染的危险因素，高肌酐是成人VA-ECMO期间感染的危险因素，并发出血是成人VV-ECMO支持期间血流感染的危险因素，免疫缺陷和甲流感染是成人VV-ECMO支持期间肺部侵袭性曲霉菌感染的危险因素，胸腔引流量（血液）与患者心脏术后接受VA-ECMO支持期间血流感染有关。
五
ECMO支持期间感染对患者预后的影响
患者ECMO支持期间感染是影响预后的一个重要因素。Bizzarro等回顾性分析1998年至2008年20471例ECMO病例，结果显示ECMO期间感染患者死亡风险是未感染患者的1.91倍（95%CI：1.75~2.08），Douglass等对1988年至1993年5001例接受VA-ECMO支持的新生儿和儿童进行回顾分析，结果表明合并感染较未感染病死率显著增高（34.7% vs 20.5%，P=0.001），真菌感染病死率显著高于其他感染（57.7% vs 30.6%，P=0.007）。单中心研究显示接受ECMO心脏支持小儿如合并真菌感染院内死亡风险增加3.8倍（95%CI：1.75~2.08），接受VV-ECMO支持成人如合并曲霉菌感染死亡风险明显增加（HR=3.31，95%CI：1.08~10.14）、如合并血流感染ECMO撤机成功率则显著降低（25% vs 60%，P=0.003），严重脓毒症或感染性休克是接受VA-ECMO支持成人死亡的独立预测因素（OR=1.93，95%CI：1.26~2.94，P=0.002）。六
ECMO支持期间感染的防治措施
ECMO支持期间感染预防极其重要，目前预防措施大多参照其他院内获得性感染预防措施，部分预防措施是否能降低感染发生率仍存在争议。ELSO感控小组推荐以下预防ECMO 期间感染的措施：①减少不必要断开管路留血标本或间断输液；②对所有接头和管道通路采用无菌操作和无针转换；③使用氯己定消毒；④将接受ECMO支持的患者与其他ICU 中伴有污染伤口、严重感染或多种耐药菌定植的患者谨慎隔离；⑤处理患者或管路时注意洗手；⑥充分运用VAP预防指南；⑦在适当的时候进行咽和胃肠道去污；⑧尽早应用肠内营养和使用专用通道进行肠外营养；⑨避免和移除不必要的中心导管和侵入性设备；⑩避免在ECMO 支持期间留置静脉管路时间过长。此外，与儿童ICU及心脏ICU相比，新生儿ICU患儿放置ECMO导管及进行ECMO治疗发生院内感染风险更低，使用单管双腔VV-ECMO导管可降低成人ECMO支持期间获得性院内感染发生率。多学科团队指导的决策，可降低需要呼吸支持的儿童患者脓毒症的发生率。预防性抗生素的使用仍然是一个有争议的问题。ELSO感控小组建议，在没有特定的培养物或持续感染的生理学证据的情况下，没有数据支持常规预防性抗感染。无研究显示预防性抗生素的使用能降低ECMO支持期间感染发生率，反而使患者产生了耐药性。然而，研究显示常规预防性使用氟康唑降低新生儿和儿童ECMO支持期间真菌感染的发生率。ELSO感控小组推荐“谨慎但积极”地对具有特别高风险的患者采取抗真菌预防措施（例如，胸骨开放时间延长使用广谱抗抗生素治疗时或免疫功能明显受损的患者）。Corley等在澳大利亚和新西兰发起的一项前瞻性多中心观察性研究，旨在探讨ECMO期间院内获得性感染的情况，并期待得出具有临床指导意义的结果。七
展望与结论
ECMO支持期间感染发生率达10%~12%，影响患者临床结局，尤其是合并真菌感染病死率明显增加，其防治任重道远。ECMO支持期间感染的定义和诊断标准有待统一，防治ECMO支持期间感染、改善ECMO患者预后期待大规模多中心的前瞻性临床研究有待实施。参考文献略声明：
2025-02-25 21:57 点击量：1